公元6年，不到十六岁的汉平帝，崩了。他没有子嗣，汉宣帝不到两岁的玄孙刘婴被立为皇太子。王莽则秉承群臣之意代理朝政，称“假皇帝”，改元“居摄”。
汉平帝的死因成谜。
据《汉书·平帝纪》记载：“皇帝仁惠，顾念哀怜。每次发病，气往上涌，不能言语，故来不及有遗诏。”汉平帝是死于突发疾病，医治无效。
唐代历史学家颜师古为《汉书》作注时，收录了由汉代流传而来的一种说法：王莽深知自己与汉平帝的矛盾不可调和，于是趁腊日进献有毒的椒酒，使他中毒而亡。司马光的《资治通鉴》采信了这种说法。
在当时，汉平帝之死讳莫如深，没有人敢妄加揣测。但万恶论迹不论心，王莽代皇帝而治天下的行迹引起了刘氏宗室的极度不满。
安众侯刘祟率先发难。但此时的刘氏宗族实力已被无限削弱，他只能集结一百余人的武装力量进攻宛城（今河南南阳），结果连城门都没打开，就失败了。刘祟之败，令人无比怀念七王之乱时的吴王刘濞。
第二年九月，东郡太守翟义起兵，拥立汉宣帝刘询的曾孙、严乡侯刘信为皇帝，通告全国各地，长安以西二十三个县的盗贼也纷纷起来造反。
王莽一边模仿周公旦的《大诰》写了一篇小作文，声称自己只是临时摄政，将来一定如周公还政，一边调动大军，很快镇压了叛乱。
公元9年1月，王莽逼迫王政君交出传国玉玺，接受孺子婴禅让称帝，改国号为新，改元“始建国”。
盛极一时的西汉王朝至此灭亡。
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